临床试验期间安全数据快速报告——新版药物临床试验管理规范实施时间

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一、CCHRPP·专家共识|临床试验安全性报告工作指引(试行版)

根据CCHRPP·专家共识|临床试验安全性报告工作指引（试行版）的内容，我对其进行了修改和润色，具体如下：

第一章总体考虑

根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指导原则及2020版中国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），申办者、研究者、临床试验机构及伦理委员会具有保护受试者安全的职责。相关方应通过沟通、审查安全性资料来关注受试者的安全。申办者作为临床试验的主体责任人，应当把保护受试者的权益和安全作为临床试验的基本考虑；伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验；研究者及其所在的临床试验机构是受试者权益保护的责任主体。

2020版GCP中，对于安全性报告，由旧版GCP的研究者发现严重不良事件（SAE）后及时报告申办者、临床试验机构、伦理委员会、药品监督管理部门和卫生健康主管部门，调整为研究者向申办者报告SAE，由申办者进行评估，再将评估后的可疑且非预期严重不良反应(SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction，SUSAR）报告，快速报告给所有参加临床试验的研究者及其所在临床试验机构、伦理委员会，并上报给国家药品监督管理部门和卫生健康主管部门。研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并应当向伦理委员会报告由申办者提供的SUSAR报告。

在此背景下，各临床试验机构及伦理委员会须考虑更新其安全性信息收集、审阅、分析与审查流程，以指导药物注册申报项目的申办者、研究者和研究者发起项目（如细胞、免疫治疗等临床试验）的研究者及时向临床试验机构及伦理委员会递交安全性报告。

为此，“中国临床研究能力提升与受试者保护”高峰论坛（CCHRPP）组委会联合中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）召集行业专家成立工作组，参照ICH-GCP-E6(R2)、2020版GCP、ICHE2B(R3)《安全性消息处理和个例安全性报告技术规范》、《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》等文件，形成本工作指引，供业内同道参考。

下图概述了安全性报告的路径。

注：1）本图示例以申办者递交SUSAR至研究者，研究者递交伦理与机构为主线（实线表示），申办者直接递交伦理与机构为辅线（虚线表示）。更多递交途径建议请参照本共识4.1章节。

研究者需要向申办者报告所有的SAE，并接收申办者评估完成的SUSAR报告，评估是否需要采取相关措施以保护受试者权益。临床试验机构作为药物临床试验中受试者权益保护的责任主体，应当通过研究者确认相关措施是否被执行，以及受试者权益是否被妥善保护。

申办者应有效传递有意义的安全性信息，在保证信息盲态的基础上，尽可能向研究者及其所在临床试验机构、伦理委员会提供全面的研究药物安全性信息。风险获益结论性信息的意义大于单一事件的简单描述。

研究者及其所在临床试验机构应重点关注本中心所有的安全性事件；伦理委员重点关注本中心发生的SUSAR以及可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的安全性事件。同时，研究者、临床试验机构及伦理委员也需要关注同一药物在非本中心发生的SUSAR——关注同一研究药物在所有中心的安全性，是为关注研究药物整体的安全性。

第二章研究者填写SAE报告

2.1时限和要求

研究者获知SAE后应当立即向申办者书面报告，通常为24小时内，除非在研究方案中另有约定。

书面报告时，应保证报告内容完整、准确，以提供申办者评估。如单例（份）患者报告中包含多个SAE事件，需描述清楚每一个SAE的特征（严重程度、起止时间、相关性判断等）。

2.2相关性判断

应当遵循方案规定，对“药物”-“事件”的相关性做出科学判断，并提供依据。常见“有关”与“无关”的二元分类，或“肯定有关”、“很可能有关”、“可能有关”、“可能无关”、“肯定无关”等的多元分类。基于保守原则，对无关/可能无关的判定应当更为谨慎。

2.3使用标准化表格

2020版GCP要求申办者将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会、以及药品监管部门和卫生健康主管部门。为减轻负担，提高效率，建议使用满足E2B要求的标准化表格（尽量涵盖全面的字段），参见附件《SAE/SUSAR报告表》模板，有条件的可整合SAE上报与电子病例报告或药物警戒系统。需注意采用受试者匿名化信息。

第三章申办者处理安全性事件

数据收集和报告原则应当符合2020版GCP及《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》的相关要求。

申办者收到任何来源的安全性相关信息后，应当立即分析评估，基于事实作出科学独立的判断，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。

3.1不同意见的处理

申办者在评估事件的严重性和相关性时，如果与研究者持有不同的意见，特别是对研究者的判断有降级的意见（如：将研究者判断为相关的事件判断为不相关），必须写明理由。在相关性判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，也应快速报告。

3.2保守原则

在撰写评估报告时，申办者需要明确相关性判断的依据。应谨慎地判断相关性，在无确凿依据判断无关时，倾向于判断为有关。

第四章SUSAR报告递交伦理

本节所述SUSAR报告递交均指个例SUSAR报告。

4.1流程

参见上图-安全性报告的路径，重复报告容易造成不必要的混淆，FDA在相关实践中也明确了申办者及研究者不必重复报告。因此，建议选择以研究者递交为主、申办者递交为辅（申办者可不直接递交）的模式；也可约定申办者递交为主、研究者递交为辅，或二者并重。

实际操作中，应当取得对方的签收回执，包括申办者取得研究者的签收回执、研究者取得伦理委员会的签收回执。其中，后者可以作为申办方递交伦理委员会的证明。

4.2跨中心与跨项目递交

申办者在向研究者及其所在临床试验机构发送SUSAR报告时，应特别注意：将来自同一试验药物所有在研项目中任何一个中心发生的报告，发送给所有参加该药临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。

4.3开始和结束时间

上市前临床研究，开始时间为临床试验批准日期/国家药品审评机构默示许可开始日期；上市后承诺研究，开始时间为试验正式启动时间。

结束时间为国内最后一例受试者随访结束日期。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的SAE，由研究者报告申办者，若属于非预期严重不良反应，也应快速报告。

4.4时限

应当遵循7天和15天的快速报告要求，即：

（一）对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息。（申办者首次获知当天为第0天）

（二）对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。

4.5格式

SUSAR报告的递交应采用标准化、结构化的信息，如SAE/SUSAR报告表、国际医学科学组织理事会（CIOMS）表。递交时应有结构化信息，以便于伦理统计；可以PDF附件形式发送报告全文，便于阅读。

4.6死亡事件

SUSAR中的死亡事件报告，除符合SUSAR的一般要求外，研究者还应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要资料，如尸检报告和最终医学报告。

4.7语言

报告原则上应为简体中文。对于原始资料为英文的报告，为实现E2A快速报告，可以第一时间将英文版的报告进行递交，后续可以使用英文配合中文共同报告并递交。

4.8区分本中心与非本中心报告

伦理委员会在实际审查中，根据情况决定审查方式：针对本中心的SUSAR报告，重点关注受试者安全与后续处理、相关性判断；而针对非本中心报告，重点关注试验药品风险获益的整体趋势。

因此，可以采用一些方法对是否为本中心发生的SUSAR进行标识，例如报告本身注明或是递交信（coverletter）中注明。

4.9盲态要求

对于设盲项目，申办者发送SUSAR报告时，应该特别注意在整个递交过程中保持盲态；特殊情形下（如紧急揭盲），可以根据双方约定通报相关方。

第五章SUSAR报告递交机构

二、新版药物临床试验管理规范实施时间

新版《药物临床试验质量管理规范》实施时间是2020年7月1日。

《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。

《药物临床试验质量管理规范》于2020年4月27日为深化药品审评审批制度改革，鼓励创新，进一步推动中国药物临床试验规范研究和提升质量，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会组织修订，自2020年7月1日起施行。

主要内容：

1、细化明确参与方责任：伦理委员会作为单独章节，明确其组成和运行、伦理审查、程序文件等要求；突出申办者主体责任，明确申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人；合同研究组织应当实施质量保证和质量控制；研究者具有临床试验分工授权及监督职责；临床试验机构应当设立相应的内部管理部门，承担临床试验相应的管理工作。

2、强化受试者保护：伦理委员会应当特别关注弱势受试者；申办者制定方案时明确保护受试者的关键环节和数据，制定监查计划应强调保护受试者权益；研究者应当关注受试者的其他疾病及合并用药。

3、建立质量管理体系：申办者应当建立临床试验的质量管理体系；基于风险进行质量管理；加强质量保证和质量控制；可以建立独立数据监查委员会；开展基于风险评估的监查。

4、优化安全性信息报告：研究者向申办者报告所有严重不良事件；伦理委员会要求研究者及时报告所有可疑且非预期严重不良反应；申办者将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的相关方。

5、规范新技术的应用：电子数据管理系统应当通过可靠的系统验证；临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应首选使用；相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。

6、参考国际临床监管经验:病史记录中应该记录受试者知情同意的具体时间和人员。
7、体现卫生健康主管部门医疗管理的要求：伦理委员会的组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求；申办者应当向药品监管部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应。

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