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2018-04-0600:58·医学界儿科频道作者｜广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新
来源｜医学界儿科频道
每年的春末夏初（4~6月）是手足口病的高发季节，儿童是手足口病的易感人群。手足口病（Hand，Foot，andMouthDisease，HFMD）是一组肠道病毒（主要包括CA16型和EV71型）引起的以发热和手足口部皮疹为特征的儿童急性传染病。绝大多数手足口病预后良好，仅有少量病例可发展为重症，甚至死亡。根据中国疾控中心最新数据（EuroSurveill.2017;22(50):pii=16-0082），50.7%~82.3%的重症手足口病病原体为EV71，88.5%~95.4%的死亡病例为EV71感染。
很多时候，严重疾病在恶化前，往往有一些征兆，而这正是患者就医和医生及时干预的窗口期。但也有一些疾病，变化非常迅猛，让人猝不及防。如爆发性心肌炎，简直是医生的噩梦，早期可表现为感冒症状，可在短时间内迅速出现心脏受累症状，死亡率极高。绝大多数手足口病都轻微，有一定自限性，但也有少数手足口病可发展为重症。而更令人遗憾的是，这些重症手足口病患儿，可能早期患儿还活蹦乱跳，在几个小时内快速进展，危及生命。正是由于病情加重前“生命体征平稳”，而当累及生命体征又往往很棘手，或为时已晚，才引起人们的恐慌。
由于重症手足口病缺乏特异性临床表现，患儿可能在基础生命体征出现变化后迅速恶化，甚至发展至死亡（Y.SD，etal.2017，BMCInfecDis）。在死亡病例中，从发病至死亡的中位时间很短，仅为73.5小时（2008~2012，HFMDinChinamainland，LancetInfecDis）。那么，我们不禁要问，为何重症手足口病进展如此迅猛？为什么在基础生命征出现变化后超短时间内就进展至死亡？在基础生命征发生变化之前有何征象？今天我们要学习的这篇文章或许能帮我们揭开疑惑。
1探索重症手足口病的致命原因
2018年3月13日，EpidemiologyandInfection（剑桥大学出版）发表一篇关于EV71感染所致的重症手足口病的临床研究（YangSDetal.2018.EpidemiologyandInfection1-11），第一作者及通信作者是卫生部手足口病专家组专家杨思达主任。
图一：杨思达、李佩青等发表于EpidemiologyandInfection的文章
该文章有许多亮点，其中以下几点是笔者认为比较值得推介的：
☆涵盖症状/体征全面：该研究为前瞻性描述性研究，以EV71感染重症死亡病例为研究对象，通过复习文献，几乎穷尽了手足口病及EV71感染重症病例的所有可能的症状和体征，高达93项。由于涉及的临床表现繁多，甚至包含一些不常见的神经系统症状和体征，即使神经专科医生在识别和判断时也有一定难度，因此课题组对医生护士进行系统培训，以便精准记录；
☆有时间次序的症状/体征：既往研究多数单纯记录有无某症状或体征，而没有强调时间次序；该研究以首次发热作为零时点，正向记录症状/体征出现时间；以死亡作为终点，倒计死亡前出现的症状和体征；
☆强调神经系统表现可出现于任何时期：该研究显示，所有的致死病例均能观察到神经系统症状和/或体征，且可出现于任何分期，而不是局限于某些时期；神经系统症状甚至可能是始发症状（如惊跳、肢体抖动等）；
☆植物神经功能紊乱在致死病例出现时间早：相对于存活病例来说，致死病例的植物神经功能紊乱临床表现出现的时间较早；
☆首次通过临床数据论证EV71可能的致病机制：该研究通过统计和分析症状/体征的出现时间，结合目前研究动态，分析EV71可能是沿运动神经逆轴浆运输损伤各级运动神经元，出现相应的神经系统定位症状和体征；
☆提出死亡病例为何进展迅速的假说：该研究指出可能病机，即病毒直接侵犯神经，并通过神经细胞进一步侵犯生命中枢——脑干，从而出现早期临床表现不显著，后期迅速恶化的现象。因此，如果没有对早期就出现的神经系统症状/体征进行细致入微的观察，等到基础生命征出现变化时再介入可能会措手不及。致死病例中位年龄为21.5月龄（3月~5岁是危险因素），该年龄段患儿轴浆运输旺盛、神经髓鞘化不足，侵犯的颅神经后到出现脑干症状，从空间维度来说按毫米计算，从时间维度来说按分钟计算。作者以临床数据为基础，依据相关统计学分析总结提出，EV71感染后病毒从眼部及口咽部颅神经，经神经运动纤维逆轴浆传到进入脑干通路的“假说”。
2EV71如何侵入人体
EV71通过飞沫传播或接触传播，并通过口咽、喉和眼部黏膜侵入人体。EV71是嗜黏膜和嗜神经病毒，被认为是继脊髓灰质炎病毒后最值得重视的嗜神经性肠道病毒。在疾病早期病毒还没有进入血液循环的情况下直接累及神经系统，这也是部分病情危重的患儿没有出现典型皮疹的原因之一。
该研究表明，EV71侵入人体早期即可表现为惊跳、肌阵挛/震颤、呕吐，甚至可能是首发症状。惊跳，被认为是强感觉刺激输入激活网状脊髓束的下行投射而引发，EV71通过飞沫传播或接触传播，可产生VP1蛋白的黏膜免疫效应，造成局部的惊跳反射短回路效应，为疾病初期引发症状。
图二：神经传导所致的早期临床表现，惊跳、肌阵挛/震颤、呕吐
当病毒从眼或鼻黏膜侵入，触发视觉或嗅觉惊跳反射；进一步累及面部运动神经，触发神经冲动传导至红核，引起肌阵挛/震颤；而如果从咽部黏膜侵入，则可引发呕吐。
图三：综合神经损伤症状与体征分析推测EV71的损伤路径
3根据症状/体征出现时间推测损伤通路
EV71通过飞沫或接触传播侵入口咽、眼、鼻腔黏膜，在头面颈部骨骼肌内繁殖，约24小时达病毒载量高峰，期间可出现发热、咽峡炎等表现。随着病毒沿着神经进入，逐渐出现各级神经元累及症状或体征，神经纤维越短，病毒轴浆运输耗时越短，相应症状出现越早，最常见也是最先累及的运动成分包括颅神经核、杏仁核、红核、橄榄核及脊髓前角运动神经元。
图三：症状发生时间与神经系统定位（舌咽神经）：在37.2±29.5时出现呕吐，定位于舌咽神经末梢——61.2±26.8时出现咽反射缺失，定位于舌咽神经核疑核上部——61.2±19.8时出现过度通气，定位于舌咽神经核疑核上部——67.1±30.2时出现顽固性休克，定位于舌咽神经核疑核下部——66.3±29.1出现神经源性肺水肿，定位于舌咽神经核疑核下部。
图四：EV71侵入路径：EV71通过飞沫或接触传播，侵入眼、口咽及喉部黏膜及骨骼肌，通过逆向轴浆运输经运动神经，损伤各级运动神经元，出现相应的神经系统定位症状和体征。侵犯的颅神经后到出现脑干症状而危及生命，从空间维度来说按毫米计算，从时间维度来说按分钟计算。因此，研究强调对神经系统症状/体征进行观察和分析，以便帮助临床医生更好的评估和干预。
WHO手足口病指南建议临床观测指标包括基础生命征、肌阵挛、大量出汗、中心静脉压、动脉血气和超声心动图。而该研究指出，少于50%病例出现上述指标改变，且这些病人在出现上述改变后快速进展至死亡。因此，研究认为，生命体征以外的临床观察指标对于早期发现死亡预警症状和体征非常重要。这些预警信息包括，颅神经受累症状和体征、意识水平、自助神经功能等需要及时评估及再评估，以便及时干预。
当然，研究也有一定局限性。首先，研究主要地区是广东省，且样本量较小；其次，研究材料主要是临床数据，缺乏实验验证，尚待需要进一步深入研究；再次，由于伦理的原因，尸体解剖仅限于查找死亡的主要原因，脑干死亡可能只是死亡的原因之一，且脑干病理无法通过PCR检测等方法证实EV71的存在。
【参考文献】
1.SD.Y，etal.EpidemiolInfect.2018Mar12:1-112.YangSD，etal..BMCInfectDis.2017.17(1):153.3.EuroSurveill.2017;22(50):pii=16-00824.LancetInfectDis.2014Nov;14(11):1041.
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